MELANOMA: NUEVAS INMUNOTERAPIAS APROBADAS EN USA Y ALGUNOS PAÍSES EUROPEOS PARA EL MELANOMA METASTASICO TIENEN UN ALTÍSIMO COSTO Y MUCHAS VECES NO SON ACEPTADAS POR LOS SERVICIOS SANITARIOS NACIONALES. COMO HACER PARA LOGRAR REDUCIR LOS COSTOS?
CUÁLES SON ESAS TERAPIAS Y COMO SE APLICAN?
UN DESAFÍO QUE LA SALUD PUBLICA DEBERÁ AFRONTAR.
Las nuevas inmunoterapias ponen el foco en el melanoma metastásico y otros tumores sólidos resistentes
Dr. Javier Cotelo:
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Información sobre estos tratamientos fue presentada en la reunión científica Nuevas Inmunoterapias para Tumores Sólidos: Presente y Futuro, organizada por la Fundación IOR y celebrada en el Hospital Universitario Dexeus de Barcelona, coorganizado por la Dra. María González-Cao y el Dr. Rafael Rosell, principales ponentes del evento y referentes respectivamente en cáncer de piel y pulmón.
Linfocitos antitumorales potenciados
Los linfocitos infiltrantes de tumores representan una forma de tratamiento de inmunoterapia en oncología ampliamente avalada con datos de seguimiento prolongado. Se basan en recuperar las propias células T del paciente que ya han penetrado dentro de un tumor y expandirlas masivamente en el laboratorio para reinfundirlas y que ataquen con más fuerza a las células malignas.”

Dra. María González-Cao
La Dra. María González-Cao, oncóloga del Instituto Oncológico Dr. Rosell y coorganizadora de la reunión científica, comentó para Medscape en español la eficacia de la inmunoterapia en el melanoma metastásico: “Los primeros datos sobre linfocitos infiltrantes de tumores ya mostraban casos de remisiones completas sostenidas a lo largo de los años, tal como fue reportado décadas atrás por el grupo de Steven Rosenberg en el National Cancer Institute, cuyos primeros resultados fueron publicados en los años 80”.

Recientemente se suman los datos del ensayo de fase 2 C-144-01, liderado por la compañía Iovance Biotherapeutics, en pacientes con melanoma resistente a terapias estándar, así como los resultados positivos del ensayo de fase 3 realizado en centros académicos europeos y publicado en The New England Journal of Medicine en 2022. Adicionalmente, un metanálisis con más de 400 pacientes previamente tratados respalda de forma sólida la eficacia de esta estrategia.[1,2,3]
“En pacientes con melanoma en progresión a tratamientos estándar, la terapia con linfocitos infiltrantes de tumores ha demostrado una tasa de respuesta objetiva cercana a 50 %, según criterios RECIST 1.1. Los datos del ensayo de fase 3, que comparó linfocitos infiltrantes de tumores con ipilimumab, muestran un plateau en la [sobrevida] libre de progresión de 25 % a partir del segundo año”. El tratamiento comercializado como lifileucel, desarrollado por Iovance Biotherapeutics y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos en febrero de 2024, “logró reducciones tumorales en aproximadamente 80 % de las personas tratadas, incluyendo respondedores con seguimientos superiores a los 50 meses”.
Datos recientes indican que la terapia de linfocitos infiltrantes de tumores podría ser también efectiva en primera línea para melanoma metastásico, “especialmente en combinación con inhibidores de la proteína PD-1 (muerte celular programada 1), donde se han observado tasas de respuesta de 85 %, incluyendo 30 % de respuestas completas”, matizó la Dra. González-Cao. Además, resultados preliminares sugieren que esta estrategia “podría extenderse a otros tumores sólidos, como el cáncer de pulmón, replicando la actividad observada en melanoma, de acuerdo con presentaciones realizadas en el Congreso Anual de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) de 2024”.

Restricción regulatoria fuera de ensayos
Fuera del marco de los ensayos clínicos, los linfocitos infiltrantes de tumores solo se están utilizando en Dinamarca, Países Bajos y Suiza. En el resto de Europa, incluido España, su uso clínico sigue estando restringido, ya que la terapia aún no cuenta con aprobación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
En España, “diversos hospitales cuentan con la capacidad tecnológica y de biofabricación para generar linfocitos infiltrantes de tumores bajo condiciones de calidad adecuadas, así como con la infraestructura clínica para administrar el tratamiento”, indicó la Dra. González-Cao.

Por su parte, a pesar de la aprobación estadounidense de lifileucel para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico en progresión a terapias estándar, “en España el uso de lifileucel sigue limitado a dos ensayos clínicos: uno en melanoma en primera línea y otro en cáncer de pulmón no microcítico refractario a tratamiento”.
Diversos grupos clínicos han solicitado a las autoridades sanitarias españolas la posibilidad de aplicar esta terapia en casos compasivos, fuera de ensayo, en pacientes que no pueden acceder por vía estándar. “Sin embargo, las barreras regulatorias se han mostrado prácticamente infranqueables. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) solo permite su administración en centros que trabajen en ensayos académicos con linfocitos infiltrantes de tumores. Y, por el momento, se utilizan únicamente en cuatro centros en todo el país”, explicó la experta.
El principal reto para extender la terapia de linfocitos infiltrantes de tumores a más pacientes hoy en día es su alto costo. En Estados Unidos, puede superar el millón de dólares por paciente. Por su parte, en Europa, la producción académica en hospitales ha podido reducir ese costo sustancialmente; lo que abre una vía sostenible para los sistemas sanitarios.

“Considero que la regulación actual debería ser más flexible y permitir que centros con experiencia demostrada en terapia de linfocitos infiltrantes de tumores puedan tratar a pacientes utilizando productos generados en centros académicos independientes, sin necesidad de depender exclusivamente de la industria farmacéutica”, opinó la Dra. González-Cao.
Aplicar un marco regulatorio diseñado para productos farmacológicos convencionales a una terapia celular individualizada y hospitalaria como linfocitos infiltrantes de tumores limita innecesariamente el acceso de muchos pacientes a un tratamiento con eficacia clínicamente probada. Si bien la seguridad del paciente debe ser una prioridad, en este contexto, el riesgo más crítico es la progresión del tumor. “En estos casos, la posibilidad de acceder a un tratamiento potencialmente curativo debe ser parte integral del concepto de seguridad”.
Respuestas prometedoras con los receptores específicos de células T (TCR-T)
En cuanto a las terapias con células T modificadas, como las de receptores específicos de células T, los datos del producto IMA203, desarrollado por la compañía Immatics y dirigido contra el antígeno tumoral PRAME, son especialmente prometedores. “En su ensayo clínico de fase 1, que constó de pacientes con diversos tumores sólidos en progresión a tratamiento estándar, se reportaron tasas de respuesta de casi 70 % en melanoma uveal y alrededor de 50 % en melanoma cutáneo, ambas con duraciones superiores a los dos años y medio”, explicó la oncóloga.

Recientemente se han dado a conocer resultados de una nueva generación de este producto, denominado IMA203CD8 (GEN2), que incorpora cotransducción con CD8αβ funcional, además de receptores específicos de células T para PRAME, con el objetivo de activar linfocitos CD4 de manera más eficaz. “Datos preliminares muestran alta actividad en tumores sólidos, incluso en aquellos con expresión intermedia o alta de PRAME, ampliando potencialmente la población tratable”.
Actualmente, “se están abriendo centros en Alemania, Francia y Estados Unidos para iniciar el ensayo de fase 3 SUPRAME, que evaluará IMA203 frente a tratamientos convencionales en pacientes con melanoma en progresión a terapia estándar”.
La Dra. González-Cao incidió en una nota de prensa de la Fundación IOR, en la que se explica que una característica diferencial de estas terapias es que, cuando funcionan, a diferencia de otras muchas terapias oncológicas crónicas, pueden llegar a ser curativas con una sola administración, sin necesidad de tratamientos prolongados posteriores. Además, se conocen bien sus efectos secundarios que son manejables, pues se concentran en las primeras semanas en las que el paciente permanece hospitalizado.

Terapias con proteínas de fusión biespecífica:
Otra área de interés es el uso de terapias basadas no en células completas, sino en la estructura del receptor de células T que, tras diferentes modificaciones químicas, es capaz de viajar en la sangre hasta las células tumorales ligándolas a linfocitos del paciente. Este tipo de terapias, denominadas ImmTAC (immune-mobilizing monoclonal T-cell receptors against cancer), también están disponibles para diferentes tipos de tratamientos, en este caso el grupo de investigación lo usa en pacientes con melanoma avanzado.
Se trata de proteínas de fusión biespecíficas diseñadas para activar células T citotóxicas contra células tumorales. Son consideradas biespecíficas porque se unen, por un lado, a péptidos tumorales presentados en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH clase I) en la superficie de las células tumorales, y por el otro, al complejo CD3 del receptor de células T, lo que desencadena su activación dirigida.
Actualmente, “varios hospitales en España participan en el ensayo clínico PRIS-MEL-301, que aleatoriza a pacientes con melanoma avanzado no previamente tratado a recibir monoterapia con anti–PD-1 o bien combinación con el ImmTAC IMC-F106C (también denominado brenetafusp, dirigido contra PRAME × CD3)” apuntó la Dra. González-Cao.
Brenetafusp ha sido diseñado específicamente para unirse a péptidos del antígeno tumoral PRAME presentados en el alelo HLA-A*02:01, que a su vez se encuentra en aproximadamente 40 % de la población europea. “En 2023 se compartieron datos del ensayo de fases 1/2 con brenetafusp en pacientes con melanoma avanzado resistente a tratamiento previo, que mostró tasas de control de enfermedad superiores a 40 % y respuestas moleculares en 42 % de las y los pacientes tratados, datos que respaldan su potencial terapéutico en poblaciones seleccionadas por HLA”.
Apuesta por los neoantígenos personalizados
También se investiga la utilidad de la identificación de neoantígenos para diseñar terapias inmunológicas personalizadas. La idea es identificar las “huellas dactilares” únicas del tumor y dirigir contra ellas células T modificadas o vacunas específicas. Sin embargo, advirtió la oncóloga, la tecnología para predecir neoantígenos aún es muy preliminar y poco fiable, ante lo cual comentó que se trabaja en colaboración con otros centros en proyectos de investigación para diseñar vacunas contra los neoantígenos tumorales.
Las vacunas antitumorales, tanto peptídicas como basadas en ácido ribonucleico (ARN) mensajero (mRNA), se encuentran actualmente en fase de investigación clínica. Si bien los resultados preliminares son prometedores, aún no hay ninguna aprobada.
Entre estas, comentó la Dra. González-Cao, “destacan las vacunas personalizadas de ácido ribonucleico mensajero dirigidas contra neoantígenos específicos de cada paciente, que han sido evaluadas en ensayos tanto en melanoma avanzado como en el contexto adyuvante. Un ejemplo relevante es la vacuna de Moderna (mRNA-4157/V940), evaluada en combinación con pembrolizumab en el estudio KEYNOTE-942 en pacientes con melanoma resecado de alto riesgo”. Con un seguimiento de tres años, “se observó una reducción de 49 % en el riesgo de recaída y una disminución de 62 % en el riesgo de metástasis a distancia, en comparación con pembrolizumab en monoterapia”. Resultados “alentadores”, pero requieren de los datos del ensayo de fase 3 “para confirmar su impacto clínico”.
Vacunas antitumorales de reprogramación celular
Particularmente interesantes “son los datos experimentales recientes sobre el uso de vacunas de ácido ribonucleico mensajero para reprogramar células T in vivo, generando células tipo CAR-T con actividad inmunológica”. En un trabajo publicado recientemente en Science por el grupo del Dr. Carl June, se demostró que la inyección de ácido ribonucleico mensajero encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP) dirigidas a linfocitos T CD8+ generó CAR-T anti-CD19 directamente en el organismo, lo que logró eliminar células B en 24 horas en modelos murinos humanizados.[6] “El efecto se mantuvo al menos 14 días y también fue replicado en primates no humanos, con una eliminación casi completa de células B y regeneración del compartimento B con fenotipo naïve. Aunque se desarrolló en modelos de enfermedades autoinmunes, esta estrategia plantea un potencial innovador para su aplicación futura en tumores sólidos”.
Por otro lado, existen vacunas no personalizadas también en estudio. “En nuestro grupo hemos participado en ensayos, por ejemplo, con la vacuna peptídica IO102/IO103, compuesta por dos péptidos diseñados para bloquear mecanismos inmunosupresores clave: IO102, dirigido contra la enzima IDO (indoleamina 2,3-dioxigenasa) y IO103, dirigido contra PD-L1”, recordó la Dra.González-Cao.
Ambos mecanismos son utilizados por las células tumorales para evadir la respuesta inmunitaria. “Los datos preliminares de esta vacuna en pacientes con melanoma avanzado refractario son especialmente prometedores, con tasas de respuesta objetiva cercanas a 80 %, incluyendo 43 % de respuestas completas, cuando se combina con inhibidores de PD-1”, añadió la oncóloga.
Láser y crema neoadyuvante en carcinoma basocelular
En el caso del cáncer de piel, otra novedad es el estudio CEMIQUID recientemente aprobado por parte del Sistema de Información de Ensayos Clínicos (CTIS) para su ensayo de fases 1b/2 que comenzará próximamente con unos 18 pacientes. Diseñado por la Dra. Susana Puig, directora del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), y la Dra. González-Cao, explora un tratamiento combinado para el carcinoma basocelular avanzado. Se trata de aplicar un anticuerpo anti-PD1 por vía intravenosa, junto a un tratamiento inmunomodulador tópico (imiquimod), para ayudar a potenciar la respuesta inmune.
La Dra. González-Cao comentó que “está dirigido a pacientes con tumores de tipo basocelular grandes, para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía y evitar intervenciones agresivas. Estos tumores se ven sobre todo en personas mayores, principalmente en la cara, y pueden producir grandes deformidades cuando no se tratan con diligencia”.
La Dra. María González-Cao ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Melanoma Uruguay
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